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大麻素在癌症治疗方面取得了哪些研究进展?

业界对大麻素在医疗上的应用前景多有期待,但至今只有极个别的大麻素药批准上市。目前,全球在大麻素医疗应用研究上取得了哪些进展?大麻素药物研究有哪些障碍、中国的法律法规到底有没有限制?我国及国际大麻界为药物开发做了哪些准备?该往哪些方向去努力?

为凝聚合力、共同推动我国工业大麻产业做大做强,证券时报创新医药部继“2020春季上市公司工业大麻产业论坛”之后,拟于3月下旬再次举办 “工业大麻药物研发专题研讨会(线上)” ,并邀请国内已在这方面有所探索和准备的上市公司、科研机构,以及国外相关机构、专家来交流。

欢迎在工业大麻药物开发上有建树的专家、学者报名参与研讨,欢迎涉及工业大麻业务的上市公司参会,并与证券时报 谭女士 13922895420(微信同号)联系。

会议议程稍后正式发布。今天的这篇文章算是为会议预热。

目前,临床上大麻素成份主要作为抗癌症治疗的辅助用药,用于缓解疼痛、抗恶心和止吐。但近年来,国外多项重要研究显示,大麻素成份还具有抗癌活性。

由于相关的科学和药用研究仍处于起步阶段,大麻素成份作为抗癌药物的应用尚缺乏坚实的理论基础,后续还需进行大量的研究。而大麻品系的一致性问题也导致了其药用的有效性存疑。此外,应采取举措推进我国尽快开放对大麻及其提取物的药用研究以便拉近与国外研究发展的差距。

大麻(Cannabis Sativa L.)是一年生直立草本,是中国一种古老的药用成份。果实中医称“火麻仁”或“大麻仁”可润肠,主治大便燥结;花称“麻勃”,主治恶风、经闭和健忘;果壳和苞片称“麻贲”,治劳伤、破积和散脓。

近年来,国外学者研究显示, 在实验室和动物测试大麻素成份,于对抗许多主要癌症有显著效果,包括脑癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、肺癌、皮肤癌、甲状腺癌、结肠癌、垂体腺癌、黑色素瘤和白血病 目前,大麻素成份在癌症治疗方面的研究多集中在乳腺癌、前列腺癌、神经胶质瘤、白血病和胰腺癌中 。现将大麻素成份在癌症治疗方面的研究进展作一简要综述。

1

乳腺癌

McAllister等2007年的研究发现, 大麻二酚(CBD)有助于防止乳腺癌在机体内扩散 。Id-1基因与肿瘤细胞从原发部位转移密切相关,体外实验表明CBD可抑制该基因的活性。随后在2012年的进一步研究发现,CBD是通过细胞外信号调节激酶(ERK)和活性氧(ROS)途径抑制人乳腺癌细胞增殖和侵袭,同时下调Id-1表达和上调Id-2。

Caffarel等在MMTV-neu转基因小鼠模型中分析了大麻素成份的抗癌潜力。 发现天然植物提取物四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol, THC)及合成的大麻素受体2特异性激动剂Jwh-133均可抑制肿瘤生长、减少肿瘤细胞数目 。进一步机制研究发现,在酪氨酸激酶受体2(ErbB2)高表达的乳腺癌中,常伴有蛋白激酶B(proteinkinase,BAkt)通路的激活,而经过大麻素成份处理后,Akt的表达水平有所下降,说明大麻素成份的抗癌作用与抑制Akt表达有关。

大麻素能抑制乳腺癌细胞的迁移 。Takeda等经体外研究发现,用大麻二酚酸(cannabidiolic acid, CBDA)处理高侵袭性人乳腺癌MDA-MB-231细胞后,癌细胞的迁移受到明显抑制,其机制可能与CBDA使磷酸化失活的RhoA蛋白减少有关。

此外,Ligresti等研究发现,虽然功效不如CBD,但大麻萜酚(cannabigerol, CBG)和大麻环萜酚(cannabichromene, CBC)也能抑制乳腺癌细胞生长。

2

前列腺癌

1999年,Ruiz等发现THC能引发人前列腺癌PC-3细胞凋亡 。2013年,De Petrocellis等的一项体外研究证实,CBD是前列腺癌细胞活性的潜在抑制剂。他们还发现,在血清存在下,大麻植株提取出的大麻素组合物比单独的化合物更有效;大麻素与抗雄激素药物比卡鲁胺、化疗药多西他赛合用,抗癌活性明显增强。

意大利科学家进行的研究分为两个大麻素的综合效应——大麻二酚CBD和大麻萜酚(CBG)对于治疗上侵略性前列腺癌。先前的一项研究表明,CBD:CBG的1:1组合显着减少了具有激素难治性状态的动物的肿瘤复发,并且在体外,抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。他们的最新发现,如ICRS报道的那样,纯化植物大麻素(CBD和CBG)如何影响恶性肿瘤的代谢系统,使前列腺癌细胞中特定的致癌相关信号通路的显着转变。据意大利研究人员称, 这证明了“植物大麻素作为代谢重编程剂的功效”,这可能成为“高度恶性激素难治性前列腺癌”突破性疗法的基础

奥本大学的科学家们就CBD和THC的抗肿瘤特性得出了类似的结论,以剂量依赖的方式抑制前列腺细胞增殖。奥本的临床前实验表明 “大麻素可以作为治疗前列腺癌的新型治疗药物来开发”

3

神经胶质瘤

在啮齿类动物中进行的多项研究表明,大麻素成份可促进神经胶质瘤细胞(C6细胞)的凋亡。 大麻中的活性成分THC,可用于恶性神经胶质瘤的治疗

Galve Roperh等用△9-THC或WIN55、212-2行瘤内注射处理胶质瘤载瘤小鼠,发现处理组存活期明显长于非处理组;处理组中有20%~35%达到根治,存在免疫缺陷的小鼠对这种作用更敏感。这种作用主要还与大麻素引起的胞内神经酰胺的生成聚集,随之激活Rafl-MEK-ERK通路有关。大麻素受体的激活可破坏细胞膜的不对称性,出现凋亡小体和核碎裂,并诱导DNA形成典型的“梯形”断裂。大麻素受体通过促进肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤生长。在诱导皮肤肿瘤细胞凋亡过程中CB1和CB-R2受体有协同作用,而在神经胶质细胞瘤中则无此现象。

Torres等的一项临床前研究发现, 将THC和抗肿瘤药替莫唑胺联合应用,可显著增加神经胶质瘤细胞的自噬,克服患者对替莫唑胺的耐药现象 ;与单用替莫唑胺相比,能明显抑制裸鼠移植瘤的生长

4

白血病

体外研究发现, 大麻素成分可抑制白血病细胞的生长,诱导细胞凋亡 。研究发现,大麻素成分可能通过内源性通路和外源性通路的相互作用来促进白血病细胞凋亡。早在1975年,Munson等就通过动物试验发现口服THC可显著抑制B型Friend白血病病毒诱导的脾肿大。

McKallip等12研究结果表明,CBD通过CB2以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶Nox4和p22(phox)表达的调控,使细胞内ROS的生成增加,引起细胞死亡。Gallily等研究发现,两种非精神性大麻素成分,CBD和二甲基庚基大麻二酚(CBD-DMH)在人急性髓细胞性白血病(AML)的HL-60细胞系中诱导了细胞凋亡。而且,事先将癌细胞暴露于γ射线(800 cGy)中可促进细胞凋亡,存在明显的累加效应。

5

胰腺癌

Ferro等研究指出, CBD能够抑制胰腺癌细胞产生抗性的信号通路,从而进一步加强吉西他滨的疗效 。当携带胰腺癌肿瘤的小鼠接受吉西他滨和大麻二酚的组合疗法后,研究人员发现,组合疗法组小鼠的平均生存期(52.7天)几乎是安慰剂对照组小鼠(18.6天)的三倍。

Moreau等研究发现, 大麻中发现的一种化学物质在治疗胰腺癌方面显示出“巨大的治疗潜力” 。这种名为FBL-03G的特殊药物是大麻“类黄酮”的衍生物。重复试验还显示,与放射疗法处理的对照组相比,试验组的动物存活率明显较高(P<0.0001)。相关研究成果于2019年7月23日发表在《肿瘤学前沿》(Frontiers of Oncology)杂志上。

11月4日(信息来源:JAMAICA OBSERVE),牙买加Flavocure LLC公司使用Caflanone(卡法酮)治疗胰腺癌的药物已获美国专利。卡法酮是一种基于大麻的类黄酮,是从牙买加发现的一种非常罕见的大麻植物菌株开发合成的。现已以商业数量出售,可用于临床试验。

6

其他癌症

Simmerman等最新研究通过小鼠模型试验,证明了 CBD对于小鼠体内的恶性黑色素瘤的生长有一定的抑制效果,并且发现CBD可以提高小鼠的生存率并降低致瘤性。同时研究表明大麻药物的医疗利用会对肿瘤学领域产生积极影响,并减少治疗剂和化疗的副作用 。去除了治疗癌症的许多副作用,如恶心,呕吐和厌食。

Jeong等关于CBD对胃癌的最新治疗研究认为, CBD通过调节胃癌XIAP/SMAC促进癌细胞凋亡 。他们把CBD注入含有胃癌组织的细胞液中,通过观察发现胃癌细胞出现了大量的死亡。经过检测,他们发现是对两种抑制蛋白XIAP和SMAC的刺激作用促使了胃癌细胞的死亡。CBD有可能成为胃癌新的治疗靶点。

耶路撒冷希伯来大学的研究人员开发出了一种肝癌化疗的新方法, 将结合了大麻素的化学疗法直接用于治疗患癌细胞,可以小心地避开健康细胞 。该方法涉及CBD与低剂量阿霉素(化学治疗剂)的组合,研究结果发表在最近一期的《药理学前沿》上。

最新研究发现, CBG可以抑制癌细胞的生长,刺激化疗患者食欲 。在发表于2016年《神经免疫药理学杂志》的研究中,研究人员得出结论,CBG可以作为肿瘤进展的直接抑制剂,即CBG可能限制了结肠癌的肿瘤生长。CBGA也可能对结直肠癌患者的很大帮助。研究人员研究了CBGA的细胞毒性效应,并发现CBGA不仅杀死结肠癌细胞,而且还加速了早期癌细胞死亡并阻止了癌细胞周期。研究人员认为CBGA不仅可有效靶向结肠癌细胞,还能预防息肉的生长和增殖。

参考文献

1. McAllister S D, Christian R T, Horowitz M P, et al. Cannabidiol as a novel inhibitor of Id-1 gene expression in aggressive breast cancer cells[J]. Molecular cancer therapeutics, 2007, 6(11): 2921-2927.

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3. Caffarel M M, Andradas C, Mira E, et al. Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through Akt inhibition[J]. Molecular cancer, 2010, 9(1): 196.

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