大麻素，大能耐-采麻网

中国科学院深圳先进技术研究院－脑认知与脑疾病研究所

The Brain Cognition & Brain Disease Institute of SIAT at CAS

大麻素受体

” 吮吸一口，吐一团轻烟，飘飘乎，尔后欲仙 ” ，如此情景，定会想到吸毒。在各类毒品中， Gateway Drug （ ” 入门 ” 毒品）当属大麻。你我痛恨吸食大麻，但你可知：我们都离不开大麻。

事实上，每一个正常人体内都天然存在着大麻素 —— 内源性大麻素（ endocannabinoids, eCB ），主要包括花生四烯酸乙醇胺（ anandamide, AEA ）和 2 – 花生酰基甘油（ 2-arachidonoylglycerol, 2-AG ）， eCB 作为一种逆行作用突触的神经递质，对兴奋性和抑制性突触均有调节作用。 eCB 与其受体 CB 1 R （ cannabinoid receptor 1 ）、 CB 2 R 以及代谢酶和转运体等一起组成了内源性大麻素系统。 CB 1 R 是脑内分布最为广泛的 G 蛋白偶联受体，与配体结合后能快速抑制突触前膜多种神经递质的释放。 eCB 系统广泛分布于中枢神经系统中，参与多种生理调控过程，包括疼痛、运动、情绪、觉醒以及学习和记忆等。其功能失调，往往会导致一系列的精神问题，例如应激反应增多、负能量爆棚等。

eCB 系统介导麻醉觉醒

全身麻醉药物的发明和应用，极大地推动了现代医学的发展。但麻醉药物是如何调控神经系统的以及麻醉后的觉醒机制并未完全被解析清楚。最近的研究发现，背内侧下丘脑（ dorsomedial nucleus of hypothalamus, DMH ）中的 eCB 系统介导了麻醉觉醒。麻醉药物进入中枢神经系统后， eCB 系统活性增强， DMH 中的 eCB 含量升高，选择性地激活 DMH 中来自前额叶皮层（ prefrontal cortex, PFC ）的谷氨酸能投射突触前膜上的 CB 1 R ，导致突触前膜释放的谷氨酸能神经递质减少，从而对 DMH 的兴奋性谷氨酸能神经元和抑制性 GABA 能神经元同时产生了去兴奋（ deexcitation ）效应，这两类神经元，前者投射到促进觉醒的穹窿周围区（ perifornical area, Pef ），后者投射到促进睡眠的腹外侧视前区（ ventrolateral preoptic area, VLPO ）。 DMH-Pef 通路兴奋性降低，促觉醒作用减弱； DMH-VLPO 通路兴奋性降低，促睡眠作用增强，两者共同维持着麻醉状态。

当撤掉麻醉剂或麻醉药物被代谢之后， eCB 系统活性降低， DMH 的 eCB 信号减弱，使得 PFC -DMH 兴奋性投射突触前膜释放谷氨酸增加，从而同时激活了 DMH- Pef 的兴奋性投射和 DMH-VLPO 的抑制性投射，共同促进了麻醉后觉醒。因此，只要适当活跃 DMH-Pef 通路或 DMH-VLPO 通路，就能很快从麻醉中苏醒过来。确实，当给麻醉后的小鼠 DMH 注射 CB 1 R 拮抗剂 AM281 后， DMH-Pef 通路和 DMH-VLPO 通路活性升高，有效地加速了麻醉之后的觉醒状态。而注射 eCB 水解酶抑制剂 JZL195 ，上调突触间隙 eCB ，则会延长麻醉后的觉醒时间。由此看来， eCB 系统就像 PFC-DMH-Pef/VLPO 调控的麻醉觉醒通路中的开关一样，打开它，促进麻醉；关闭它，就能加速觉醒。

eCB 调控麻醉觉醒的神经环路

CB 1 R 介导低显著性学习

学习可分为两类，其一为联合学习（ associative learning ），是直接将感觉信息与正面的（奖赏）或负面的（惩罚）强刺激关联而学习的模式，如巴甫洛夫条件反射中的铃声与肉相关联；其二为介导型学习（ mediated learning ），是一种将显著性较低的感觉信息与之前的联合记忆偶联在一起的学习模式，也叫低显著性线索学习（ low-salience cue learning ），如铃铛的颜色和大小等信息所触发的学习行为。依赖于联合学习环境中那些不太受我们关注的低显著性线索刺激，介导型学习在我们日常的行为决定中扮演着重要的角色，并且这种学习方式具有高度的跨物种保守性。

在啮齿类动物上的一项研究表明， CB 1 R 是介导型学习的必要因素。正常的小鼠能将非厌恶的感觉信息与条件化厌恶刺激偶然关联在一起，对非厌恶的刺激产生厌恶反应。然而， CB 1 R 被敲除或腹腔注射 CB 1 R 拮抗剂 Rimonabant 的小鼠，很难做到这一点，但仍旧厌恶条件化的厌恶刺激。也就是说， CB 1 R 缺失会导致小鼠借助低显著性感觉信息学习的能力出现严重障碍，但联合学习不受影响。当在这些小鼠的海马体中重新表达 CB 1 R 后，它们成功地将非厌恶性感觉信息与厌恶性刺激联系到一起，说明其低显著性学习的能力得以恢复。

进一步的研究表明，是海马体 GABA 能神经元上的 CB 1 R 调控了低显著性感觉信息与强条件刺激相偶联的过程，最终促成低显著性线索学习和记忆的形成。可以这样理解：海马体本来在很努力地将低显著性线索与条件化的强刺激相关联，这时 GABA 能神经元突然不怀好意地跳出来，小手一挥释放出抑制性的神经递质，阻止海马体学习。旁边的 CB 1 R ，路见不平，拔刀相助，使出降龙十八掌封印 GABA 能神经元，解救了海马体，并让它继续完成学习。你的低显著性学习能力被别人甩开了几条街，可能就是因为你脑子里的 CB 1 R 余额不足。

CB 1 R 与延缓衰老

尽管所有人都希望永葆青春，但衰老是一个不争的必然事实。在这个众多病理、生理和心理因素综合作用的过程中， eCB 系统也有广泛的参与。研究发现，衰老期间， eCB 系统活性降低，具体表现为老年小鼠的脑组织中 CB 1 R 表达水平和与 G 蛋白偶联程度显著下降，且与青年小鼠相比，其 2-AG 也处于低含量状态。连续 28 天给予青年（ 2 月龄）、中年（ 12 月龄）和老龄（ 18 月龄）小鼠低剂量（ 3mg/kg ）的四氢大麻酚 ( THC ，大麻的有效活性成分 ) ，然后对所有的小鼠进行新物体识别、 Morris 水迷宫等认知测验。令人惊奇的是，使用 THC 的中老年小鼠的认知能力不仅比同龄的没有接受 THC 的小鼠强，且竟然与没有接受 THC 的青年小鼠的认知能力相当。

此外，伴随着认知行为上的改善，这些接受了 THC 的中老年小鼠中枢神经系统的突触标志蛋白的表达和海马树突棘的密度均有增加，且其海马体的基因表达模式与对照组青年小鼠类似，仿佛它们一下子从中老年回到了青年一样。这说明，低剂量的大麻素具有逆转衰老的作用。但是， THC 的这种转录效应依赖于谷氨酸能神经元上的 CB 1 R ，以及组蛋白乙酰化，如果这两者受到抑制， THC 将不会有逆转衰老的效果。所以，恢复老年个体 CB 1 R 信号有可能成为治疗衰老相关的认知损伤的有效策略。但是，由于大麻是目前全世界最为滥用的非法药，且具有成瘾性，这也就并不意味着医生可以给老年人开大麻素处方。

其实，除开以上三点，大麻素还具有抵抗恶心、缓解焦躁和减轻疼痛等功效，这也是人类最开始吸食大麻的出发点。大麻虽好，但在很多国家，仍属于毒品，过度吸食，会使人置身于极度兴奋中，产生幻觉，更会严重损害掌管记忆、协调和疼痛的大脑结构，增加患精神分裂症等疾病的风险。因此，寻找大麻有效成分中的 “安全”成分，如大麻二酚（ cannabidiol, CBD ），或者合成具备大麻有效功能却没有成瘾性的药物，是大麻安全使用的重要前提。